ВИТАМИН D И РАК

Витамин D снижает риск развития рака и увеличивает выживаемость. Как витамин D предотвращает рак.

Витамин D и его влияние на рак

Новые исследования показывают, что витамин D играет важную роль в онкологии.

1. Профилактика
   Повышение уровня витамина D снижает риск различных видов рака
2. Лечение
   Хорошие уровни витамина D во время лечения связаны с увеличением выживаемости и уменьшением прогрессирования заболевания.

Поэтому витамин D является одной из основных тем современных исследований рака. В последние годы количество исследований по этой теме увеличилось почти в геометрической прогрессии, что привело к лучшему пониманию механизмов и взаимосвязей.

Эта статья обобщает текущее состояние исследований и предоставляет рекомендации по профилактике рака с помощью витамина D.

Исследование витамина D и рака

Изучение взаимосвязи между витамином D и раком началось с открытия, что рак гораздо чаще встречается в регионах, где солнце бывает очень редко. Эта связь очевидна в более чем 100 странах и для более 15 различных форм рака.

На основании этого наблюдения предполагалось, что эта связь может быть объяснена увеличением выработки витамина D через кожу в солнечных регионах. Поэтому дефицит витамина D может быть важным фактором риска развития рака.

Это предположение подтверждается сегодня еще многими наблюдениями:

• Заболеваемость раком уменьшается с увеличением солнечного света;
• Частота некоторых видов рака уменьшается с увеличением уровня витамина D;
• Витамин D контролирует многие ключевые механизмы, которые играют хорошо известную роль в развитии и распространении рака;
• Витамин D ингибирует рост раковых клеток в клеточных культурах;
• Витамин D подавляет рост раковых опухолей в экспериментах на животных;
• Витамин D ингибирует метастазирование рака в экспериментах на животных;

Высокие уровни витамина D у людей связаны с более высокими шансами на выживание при раке. 

Витамин D при раке — большие ожидания

Все эти результаты решительно поддерживают важную роль витамин D при раковых заболеваниях, но тема остается спорной. Ситуацию с исследованиями в настоящее время трудно интерпретировать, в основном потому, что взаимосвязь между раком и витамином D представляет собой уравнение со многими переменными: роль снабжения витамином D в годы, предшествующие раку, взаимодействия с другими факторами риска, генетические различия в использовании витамина D, правильная дозировка для профилактики рака — все это еще предстоит установить в долгосрочных исследованиях. Предыдущие исследования все еще слишком фрагментарны, чтобы делать окончательные выводы.

Исследователь витамина D Дэниел Биккл резюмирует состояние исследований следующим образом:

«Рандомизированные исследования, как правило, были ошибочными или слишком маленькими, чтобы предоставить убедительные доказательства за или против витамина D». Напротив, все исследования на животных были неизменно положительными и показали, что витамин D и / или его активный метаболит 1,25 дигидроксивитамин D (1,25 (OH) 2 D) в различных моделях на животных предотвращают развитие многих видов рака. Кроме того, было показано, что 1,25 (OH) 2D влияет на целый ряд клеточных механизмов, которые объясняют его противораковые эффекты.

Существует дилемма: исследования на животных и клетках подтверждают роль витамина D в профилактике и лечении рака, но соответствующие клинические испытания еще не предоставили убедительных доказательств для большинства видов рака.

Взаимосвязь между раком и витамином D остается спорной. Ввиду отсутствия фармацевтической поддержки для достаточно крупных исследований, было бы также трудно представить такие доказательства в ближайшем будущем в нынешних условиях финансирования. С другой стороны, исследования на животных различных видов рака единодушно продемонстрировали явную пользу для витамина D.

Как и Биккле, большинство экспертов по витамину D считают, что отсутствие клинических данных связано с известными ошибками в соответствующих исследованиях, и предполагают, что впечатляющие результаты исследований на клетках и на животных могут быть переданы людям. На этом фоне многие исследователи сегодня пропагандируют и рекомендуют использование витамина D для профилактики и лечения рака.

При каких формах рака помогает витамин D?

Сейчас изучается связь витамина D с различными видами рака. Различные эффекты исследуются в зависимости от типа рака.

Хорошие результаты существуют для:

• рак толстой кишки
• рак молочной железы
• рак легких

Смешанные результаты существуют для

• рак простаты
• рак кожи

Мы более подробно рассмотрим существующие исследования в этих областях, но сначала рассмотрим условия и механизмы, с помощью которых витамин D может влиять на рак.

Сколько витамина D необходимо для профилактики рака?

Значительное снижение риска развития рака может наблюдаться только при уровне витамина D не менее 40 нг / мл. Поэтому уровни витамина D 40-60 нг / мл рекомендуются для профилактики рака.

Сколько витамина D необходимо для достижения этих уровней, зависит от многих индивидуальных факторов, особенно от воздействия солнца. Зимой большинству людей необходимы дозы около 2000-10000 МЕ, чтобы достичь уровня крови 40 нг / мл.

В дополнение к витамину D следует также принимать кофактор витамин K2, который тесно взаимодействует с витамином D и также исследуется на его профилактические свойства при раке.

Таблица по добавкам витамина D3 для профилактики рака

Как витамин D работает против рака?

Активный гормон кальцитриол витамина D контролирует многочисленные клеточные процессы, которые напрямую связаны с развитием и прогрессированием рака. К ним относятся, в частности, пролиферация клеток (деление клеток и рост клеток), а также контроль клеточного цикла и гибели клеток.

Также в косвенных причинах рака, таких как хроническое воспаление и повреждение ДНК, витамин D играет важную профилактическую роль.

Предыдущие исследования выявили следующие ключевые механизмы, которые делают витамин D эффективным при раке:

Косвенные механизмы: воспаление, повреждение ДНК и аутофагия

Считается, что рак вызван мутациями одного из 5000 «генов-хранителей», которые контролируют состояние клеток и клеточный цикл. Мутация и повреждение этих так называемых протоонкогенов и генов, подавляющих опухоль, могут привести к развитию опухолей и рака, потому что это лишает контроля клеточный цикл.

Все воздействия, которые могут изменить или повредить генетический материал, считаются канцерогенными. Помимо радиации, вирусы и токсины, хроническое воспаление и окислительный стресс являются двумя важными причинами развития рака.

Хроническое воспаление различными способами способствует развитию рака, например, способствуя генетической нестабильности, чрезмерной регуляции деления клеток, некоторым эпигенетическим процессам и многим другим механизмам.  Хроническое воспаление, следовательно, все больше становится предметом современных исследований рака. Витамин D играет очень важную роль в этом контексте, потому что он является одним из центральных модуляторов иммунной системы и предотвращает развитие хронического воспаления.

Окислительный стресс приводит к увеличению повреждения ДНК и мутаций, способствующих развитию рака. Витамин D играет важную роль в защите от окислительного повреждения клеток и восстановления ДНК. Витамин активирует важные ферменты системы антиоксидантной защиты. Среди прочего, он отвечает, например, за активацию фермента G6PD, который играет центральную роль в метаболизме глутатиона.

В целом, витамин D поддерживает все три основные функции иммунной защиты от рака: защиту от инфекции, контроль воспаления и устранение раковых клеток.

Аутофагия — это своего рода механизм самоочищения клеток, при котором клетки разлагаются и используют свои собственные компоненты. Аутофагия расщепляет патогенные микроорганизмы, а также поврежденные или дефектные белки и клеточные компоненты, которые могут опасно влиять на функцию клетки. Следовательно, аутофагия необходима для гомеостаза, дифференцировки и здоровья клетки и играет важную роль в профилактике различных хронических заболеваний, включая рак. Открытие центральной важности аутофагии является довольно новым и мощным прорывом в нашем понимании здоровья и было удостоено Нобелевской премии по медицине в 2016 году. Витамин D контролирует аутофагию в клетках различных типов и, таким образом, способствует профилактике рака.

Витамин D и рак: прямые механизмы

Контроль пролиферации клеток

Раковая клетка становится опухолью при делении и умножении. В раковых клетках механизмы, которые контролируют деление клеток в нормальных клетках, перекрываются.

Перед каждым делением ячейка подвергается некоторому контролю качества: в так называемых контрольных точках состояние ячейки проверяется, в зависимости от того, как это происходит, возникают четыре различных сценария: а) подается сигнал на дальнейшее деление, б) цикл клетки останавливается, в) клетка находится в неком «состоянии покоя» (состояние G0) или г) клетка помечена для уничтожения гибелью клетки (апоптоз).

Витамин D является важным регулятором клеточного цикла и может остановить клеточный цикл дефектной клетки, чтобы предотвратить ее дальнейшее деление. Таким образом, витамин D останавливает деление и рост клеток злокачественных опухолей различных видов рака в лабораторных экспериментах.

Только по этой причине витамин D настоятельно рекомендуется в современных исследованиях в качестве дополнительной меры при лечении рака. 

Контроль гибели клеток (апоптоз)

Витамин D также способен вызывать самоуничтожение раковых клеток, что может как предотвратить раковые опухоли, так и помочь в борьбе с существующим раком.

Эта запрограммированная гибель клеток называется апоптозом и часто описывается как своего рода механизм самоубийства клеток. Сигнал на апоптоз может исходить от самой клетки или возбуждаться извне.

Витамин D вызывает гибель клеток в различных раковых клетках еще неясным образом, помогая тем самым бороться с опухолями и предотвращать их распространение.

Дифференцировки клеток

Дифференциация клеток — это специфическое образование клеток в определенных тканях: все клетки несут одинаковый, полный геном и обусловлены эпигенетическими механизмами, формирующимися определенным образом. Таким образом, клетки печени по внешнему виду и функциям четко отличаются от нервных клеток, хотя обе несут в себе в основном одну и ту же информацию ДНК.

Злокачественные раковые клетки характеризуются как недифференцированные. Если витамину Д удается дифференцироваться в раковые клетки, это может значительно снизить рост и агрессивность опухоли. Некоторые новые методы лечения нацелены на этот механизм.

Контроль ангиогенеза

Раковые опухоли растут довольно быстро и имеют высокую потребность в питательных веществах. Для этого раковые опухоли направляют специальных «посланников», которые стимулируют образование новых кровеносных сосудов. Можно сказать, что раковые опухоли строят свою собственную систему снабжения кровеносных сосудов таким образом, происходит процесс, называемый ангиогенезом.

Ингибирование ангиогенеза является новым терапевтическим подходом в терапии рака, при котором организм должен «голодать» от рака. Витамин D также может играть здесь важную роль, так как многочисленные исследования показали, что витамин D предотвращает ангиогенез раковых опухолей.

Метастазирование

Одним из наиболее опасных аспектов рака является метастазирование, то есть распространение раковых клеток в другие ткани.

Метастазы возникают из-за того, что раковые клетки отделяются от исходной опухоли, а затем мигрируют через кровь или лимфатическую систему в другие части тела, чтобы поселиться там снова и размножиться. Это может происходить только при злокачественных, инвазивных формах рака. Эти опухоли растут глубоко в прилегающие ткани и кровь и лимфатические узлы. Если клетки отделяются от опухоли, они могут быть перенесены в отдаленную ткань и развить там новую опухоль.

Тот факт, что раковые клетки отделяются от опухоли, зависит от концентрации специальных «адгезивных молекул», так называемых кадгеринов, на поверхности раковых клеток. Витамин D регулирует различные такие «клеточные клеи», как E-кадгерин и фибронектин, таким образом предотвращая метастазирование рака на различных лабораторных моделях.

Эксперименты на животных также показывают сильный антиметастатический эффект витамина D. Витамин D уменьшает метастазирование и распространение рака кожи, рака легких, рака молочной железы и рака простаты. С другой стороны, дефицит витамина D приводит к значительному увеличению образования метастазов в таких экспериментах.

Витамин D и исследования рака

Лабораторные эксперименты единодушно и ясно говорят о важной роли витамина D в профилактике и лечении рака.

Есть в основном два типа исследований, которые занимаются различными вопросами.

1. Эпидемиологические исследования / Корреляционные исследования
   Существует ли корреляция между уровнем витамина D и раком?
2. Интервенционные
   Исследования на тему Может ли витамин D предотвратить или лечить рак?

Эпидемиологические исследования

Профилактика рака с помощью витамина D

Большинство эпидемиологических исследований показывают, что низкие уровни витамина D связаны со значительно более высоким риском развития рака, как показали несколько мета-исследований. Уровни витамина Д от 40 нг / мл снижали риск заболевания раком до 65%.

Только для рака простаты результаты крайне противоречивы: в то время как несколько исследований с повышением уровня витамина D показывают более высокий риск, другие исследования сообщают о значительных улучшениях при приеме более высоких доз витамина D при этом типе рака. Есть несколько теорий относительно того, почему рак простаты ведет себя иначе, чем другие виды рака. Одним из наиболее вероятных на сегодняшний день является то, что предстательная железа, помимо почки, является одной из немногих тканей, которые имеют мегалиновые рецепторы, активный механизм поглощения витамина D. Избыток витамина D может привести к увеличению поглощения гормона тестостерона. Это тесно связано с раком простаты.

Уменьшение прогрессирования заболевания благодаря витамину D

Более высокие уровни витамина D также коррелируют во многих исследованиях у онкологических пациентов со значительно легким течением заболевания и значительно более высокой продолжительностью жизни, что подтверждается соответствующими мета-анализами. Особенно четкие результаты были найдены для колоректального рака и рака молочной железы. Согласно метастатическому исследованию, риск смерти больных раком от этой болезни снижается на внушительные 35% (колоректальный рак) и 43%(рак молочной железы). Эти результаты были неоднократно подтверждены в других исследованиях. Опять же, при уровне витамина Д в крови более 40 нг / мл наблюдалось значительное снижение смертности.

На сегодняшний день слишком мало результатов или они противоречивы относительно некоторых других видов рака, чтобы прийти к обоснованным выводам.

Интервенционные исследования

Интервенционные исследования показывают влияет ли прием витамина D на частоту (профилактическое исследование) или течение заболевания (клиническое исследование) рака.

Испытания средств профилактики

Как указывалось выше, профилактические исследования пока не дали четких результатов. Однако, это, вероятно, связано в основном неточностью исследований. Прежде всего, было исследовано, может ли определенное количество витамина D влиять на возникновение рака. Однако, согласно выводам эпидемиологических исследований, это неправильный вопрос. Скорее, правильный вопрос заключается в том, подходит ли коррекция дефицитных уровней витамина D до достаточного уровня, по меньшей мере, 40 нг / мл для профилактики рака.

Этот вопрос еще не исследован. Во многих исследованиях, проведенных до сих пор, дозы, иногда только 400 МЕ], были слишком низкими, чтобы предоставить какую-либо информацию по этому вопросу. Даже несколько более высокие дозы частично достигли умеренного повышения уровня витамина D на 7 нг / мл, что также не позволяет сделать достаточных выводов.

Тем не менее, некоторые исследования дали положительные результаты: исследование 1100 МЕ витамина D и кальция снизило риск развития рака у женщин в постменопаузе почти на 70%. Результат был удивительным при такой низкой дозе, но у участников исследования были значительно более высокие начальные уровни, чем у участников других исследований, и им удалось поднять свой уровень витамина D используя 1000 МЕ до 38 нг / мл, что объясняет хорошие результаты.

Все это дает надежду, что исследования с действительно адекватными дозировками могут дать еще лучшие результаты. Некоторые из этих исследований в настоящее время проводятся, но для их оценки потребуется еще несколько лет.

Клинические исследования

Интервенционное исследование с участием 4000 МЕ витамина D у мужчин с низким уровнем рака предстательной железы на ранней стадии показало заметное уменьшение в связанных с раком областях.

Удивительно, но уже упоминавшиеся профилактические исследования также показали снижение уровня смертности на 12% при дозах 800 МЕ. Этот эффект был обнаружен практически во всех исследованиях и подтверждает результаты аналогичного метаанализа.

Новые идеи: влияние метаболизма витамина D

Разнородные результаты некоторых исследований могут быть отнесены к низкой дозировке и неправильным вопросам, вероятно, также по ранее игнорируемым соединениям. Фактически, в исследованиях становится все более очевидным, какую важную роль играет индивидуальный метаболизм витамина D при раке. Индивидуальные генетические факторы, а также связанные с заболеванием регуляторные нарушения могут сильно влиять на эффективность витамина D. Эта область плохо изучена, но следует упомянуть здесь, поскольку она содержит некоторые из наиболее интересных аспектов текущих исследований.

Метаболизм витамина D является очень индивидуальным вопросом, поскольку генетика сильно влияет на различные аспекты регуляции витамина D. Таким образом, ферменты, отвечающие за превращение витамина D в его различные формы, генетически разной степени определены. Сам рецептор витамина D также встречается во многих различных генетических вариантах — так называемых полиморфизмах, которые сильно влияют на его функцию. Наконец, транспортная молекула витамина D DBP играет захватывающую роль, которая встречается в различных концентрациях и фенотипах.

Ферменты витамина D и рак

Витамин D должен быть преобразован организмом в два этапа, чтобы превратиться из витамина D через транспортную форму 25-OH-D в активный витамин D — гормон кальцитриол. Сделав свою работу, активный гормон снова разрушается. Все эти шаги требуют специальных ферментов.

Как мы знаем сегодня, существует два отдельных способа превращения витамина D в активный гормон витамина D.

Эндокринный путь: Полученный витамин D преобразуется в печени до 25-OH-D, транспортируется через кровь к почкам, где он преобразуется в активный витамин Д кальцитриола гормона, который также входит в кровь. Этот путь жестко регулируется централизованно управляемыми гормональными контурами управления и используется для регулирования абсорбции кальция. Второй шаг этого пути также определяет уровень в крови 25-OH-D, который рассмотрен в исследованиях.

Аутокринный / паракринный путь: Для влияния витамина D на рак решающим является совершенно иной, децентрализованный путь, который не подпадает под действие этого правила. Преобразование витамина D в его активные формы, а также дезактивация гормона витамина D происходят здесь непосредственно в соответствующих тканях (или опухолях) и регулируются самими клетками. Клетки могут поглощать только негидроксилированный витамин D или свободный, не связанный 25-OH-D.

Первый вывод из этого контекста заключается в том, что уровень транспортной формы 25-OH-D в крови не соответствует размеру. Хотя он предоставляет хорошую информацию об общем запасе витамина D, но меньше о концентрациях различных форм витамина D в каждой ткани, так как ткани сами контролируют эти концентрации. Кроме того, большая часть 25-OH-D в крови вряд ли будет иметь какое-либо влияние на клетки, потому что он связывается с ДАД.

Способность клеток самостоятельно вырабатывать активный витамин D зависит, с одной стороны, от достаточного снабжения исходными веществами, а с другой стороны, от активности соответствующих ферментов, которые могут индивидуально различаться. Рак также значительно меняет активность этих ферментов.

Интересно отметить, например, что исследования показывают четкую корреляцию между активностью энзимов, которые превращают витамин D в форму хранения 25-OH-D, и уровнем смертности от рака. Это говорит о том, что онкологические эффекты витамина D в значительной степени зависят от клеточной регуляции активной формы и, прежде всего, требуют негидроксилированного витамина D, а не 25-OH-D. Тем не менее, негидроксилированный витамин D выводится в течение 24 часов, и его можно найти в достаточном количестве в крови только при ежедневном приеме. Это объясняет, почему, с одной стороны, еженедельные и месячные дозы оказываются менее эффективными при раке, и, с другой стороны, уровни 25-OH-D не всегда четко коррелируют с риском развития рака.

Таким образом, общие генетические характеристики соответствующих ферментов могут оказывать сильное влияние на эффективность витамина D при раке. Одинаковые уровни в крови не всегда имеют одинаковый биологический эффект. Это подозрение подтверждается соответствующими исследованиями корреляции, которые показывают четкую корреляцию между генетическими вариациями соответствующих ферментов и раком.

Также было показано, что клеточная связь в опухолях сильно изменена. Как будто для их собственной защиты, опухоли, по-видимому, активируют точный фермент, ответственный за разрушение активного витамина D. Витамин D не может оказывать достаточного эффекта в результате этой усиленной деградации. Однако, эффект может быть восстановлен в экспериментах, когда витамин D вводят вместе с ингибитором фермента. В настоящее время исследуется, как можно безопасно использовать эту комбинацию в терапии. 

Рецептор витамина D

Рецептор витамина D (VDR) также играет важную роль. Исследования показали, что, прежде всего, количество рецепторов витамина D в ткани имеет решающее значение для прогрессирования рака. Однако, при многих раковых заболеваниях количество VDR резко снижается, так как опухоль постепенно ухудшает рецепторы витамина D. Это происходит из-за определенных мессенджеров, которые уменьшают экспрессию VDR, особенно двух, таких как SNAIL 1 и 2 назначенных веществ. Благодаря уменьшению VDR опухоли становятся устойчивыми к витамину D. Но и здесь были разработаны новые терапевтические подходы, которые восстанавливают эффективность витамина D путем подавления SNAIL.

Различные мутации в VDR также связаны с раком. Однако, данные здесь довольно неясны, так как исследования дают очень разные результаты, хотя возникает корреляция между определенными мутациями и раком.

DBP

Концентрация транспортной молекулы DBP связана с раком довольно сложным образом. Во-первых, соотношение DBP к 25-OH-D определяет, сколько свободного 25-OH-D циркулирует. В настоящее время выясняется, насколько эти отношения актуальны, так как в некоторых из этих типов рака, как указано выше, может преобладать этот свободный 25-OH-D, а не общий уровень. Это приводит к некоторой сложности получения различных возможных комбинаций этих двух величин (количество транспортных молекул и количество витамина D). Являются ли они причинными и что они значат, пока не ясно.

Интересно, что DBP является не только транспортной молекулой для витамина D, но и прямым предшественником фактора, активирующего макрофаги (GC-MAF). GcMAF является иммунным мессенджером, который, как следует из названия, важен для функции макрофагов и использовался в течение нескольких лет с чрезвычайно впечатляющими результатами в качестве альтернативы химиотерапии. GcMAF активирует макрофаги. Специальные рецепторы способны обнаруживать раковые клетки и выключаться. Таким образом, опухоли могут быть распознаны и регрессированы самой иммунной системой. GcMAF в настоящее время успешно используется при различных типах рака, таких как рак простаты, рак молочной железы и рак легких.

И, как бы все это не было достаточно сложным, DBP также существует в шести различных генетических фенотипах, каждый из которых по-разному связывает витамин D и обрабатывается по-разному для GcMAF. Именно здесь открывается целая область исследований, которая, вероятно, может выявить совершенно новые аспекты.

Поэтому связь между ДАД и раком не совсем ясна. Низкие уровни ДАД, как правило, увеличивают риск развития рака. Некоторые исследования рака простаты приходят отчасти к противоположным результатам. В целом, низкие соотношения витамина D и ДАД, по-видимому, оказывают негативное влияние, но почему это так, пока неизвестно.

Вывод: витамин D и рак

Связь между витамином D и раком является сложной. Тем не менее, все данные свидетельствуют о том, что витамин D играет важную роль в профилактике и лечении рака. Эксперименты на клетках и животных неизменно положительны, а недостатки предыдущих интервенционных исследований вполне очевидны. Растущее понимание метаболизма витамина D также является хорошим доказательством для объяснения различий в результатах исследований, хотя еще предстоит много работы в этой области.

На фоне убедительных доказательств, потребление витамина D может быть рекомендовано для профилактики и дополнительного лечения рака. Согласно современному уровню знаний, для достижения оптимального профилактического эффекта необходимы уровни крови не менее 40 нг / мл. Это соответствует зимним дозам от 2000 до 5000 МЕ витамина D.